DOW-UAP-D136, AAWSAP DIRD, חיישנים ביולוגיים ו-BioMEMS: סקירה של התחום כיום, מרץ 2010

"חיישנים ביולוגיים ו-BioMEMS: סקירה של התחום כיום" הוא מסמך עזר טכני בן כ-40 עמודי טקסט שהוכן עבור מחלקת תמיכת הרכש (DWO-3) במשרד ההתרעה הביטחוני של סוכנות המודיעין הביטחוני (DIA), במסגרת תוכנית AAWSAP. מחברו מופיע בכינוי "AAP Person 65". זוהי סקירה של התקנים ביו-רפואיים זעירים: מיקרו-מכונות המושתלות במוח, משאבות אינסולין, חיישני גלוקוז, חמצן וחומציות בדם, אלקטרודות לממשק מוח-מכונה, שתלי רשתית, מגרים עצביים, "מעבדה על שבב" וחיישני קורות זעירות. המסמך אינו עוסק בתעופה, בחלל או בעב"מים, מלבד אזכור של יישומים בתוכנית החלל של NASA.

רקע

לפי ההערה המנהלית, המסמך הוא אחד מסדרת דו"חות על טכנולוגיות מתקדמות שהופקו בשנת הכספים 2009 תחת תוכנית יישומי מערכות נשק תעופתיות-חלליות מתקדמות של משרד ההתרעה הביטחוני ב-DIA (במסמך: AAWSA). שאלות והערות הופנו ל-"AAP Person 1", מנהל התוכנית ב-DIA, בניין 6000 בוושינגטון. בשער מופיעה אזהרת זכויות יוצרים האוסרת להפיץ הלאה את התצלומים שבפרסום, והעמודים מסומנים "בלתי מסווג / לשימוש רשמי בלבד". המונח BioMEMS מוסבר בפתח המסמך כקיצור של מערכות מיקרו-אלקטרו-מכניות ביו-רפואיות: התקנים ביולוגיים ורפואיים המיוצרים בתהליכים מתקדמים, לרוב באותן שיטות פוטוליתוגרפיה שבהן מייצרים שבבי מחשב. המחבר מציין שכמה מהטכנולוגיות הנסקרות נחקרו בידיו ובידי עמיתים באוניברסיטת אריזונה (ASU), ורבים מהאיורים מגיעים ממעבדות האוניברסיטה.

מה כתוב במסמך

מבוא: מה הם BioMEMS

המבוא קובע שהרעיון של "האדם הביוני" הופך למציאות, ושכיום אין זה נדיר שלחבר או לבן משפחה יש קוצב לב, דפיברילטור, שתל שבלול, מגרה עצבי או משאבת אינסולין. לפי ההערכה שבמסמך, בתוך שני עשורים ייתכן שיהיו טיפולים רפואיים מבוססי מיקרו-התקנים במספר דומה לפתרונות התרופתיים של היום. המחבר מבחין בין BioMEMS לבין nanoMEMS, שהם תת-מיקרוניים כמו מבנים מננו-צינוריות פחמן, ומעיר שהשם BioMEMS כבר "שם מטעה במקצת", משום שחלקים פעילים רבים בהתקנים פועלים בקנה מידה ננומטרי. חומרים פחמניים כמו גרפן מתוארים כקשיחים, חזקים, קלים ובעלי חיכוך נמוך, ולכן מתאימים למיסבים כמעט חסרי חיכוך, לננו-מנועים ולתותבות נושאות משקל כמו מפרקי ירך.

בקנה מידה זעיר, לפי המסמך, כוחות נימיים, כוחות ואן דר ואלס וכוחות של שדה חשמלי מתחזקים יחסית, ו"כוח הכובד חשוב הרבה פחות ממטען חשמלי וצמיגות". לכן אין די בהקטנת התקנים מוכרים, ויש צורך במבנים וחומרים חדשים, תוך התמודדות עם תאימות ביולוגית ועם השפעת נוזלי הגוף על ההתקן עצמו. פיתוח התקן מושתל מתואר כיקר במיוחד בשל הרגולציה הפדרלית, ודומה לפיתוח תרופה חדשה: ניסויים קליניים ודרישות של מינהל המזון והתרופות (FDA).

מיקרו-מכונות ואלקטרודות מוח מתכווננות

הדוגמה הראשונה היא מיקרו-מכונה עם גלגלי שיניים שפותחה בשיתוף ASU ומעבדות סנדיה הלאומיות, ונועדה להיות מושתלת מתחת לגולגולת מעל קליפת המוח. הבעיה שהיא פותרת: הגוף עוטף אלקטרודות מושתלות ברקמת צלקת, והן מאבדות מגע עם תאי העצב. המכונה מזיזה את האלקטרודה מעלה או מטה במרחק קטן אחרי כמה חודשים, וכך מאריכה את חייה. לפי המסמך, אצל אדם בריא אפשר למדוד את הכוונה לזוז כ-120 אלפיות שנייה לפני תנועת השריר, וגם אצל אדם משותק הכוונה נמדדת במוח אף שאין תנועה.

המנוע הוא "מסרק" אלקטרוסטטי רוטט, שמסרקיו נעים בכ-40 הרץ במתח של כ-15 וולט, ומנגנון דמוי מחגר הופך את התנודה לתנועה קווית. לגלגלי השיניים יש פרטים קטנים עד 50 מיקרון, "פחות מגודלה של נקודה בדף מודפס". שבב החללית מאפשר צעד של כ-8.8 מיקרון ותנועה של עד 5 מילימטרים לכל כיוון, והמוט נע במהירות של כ-1 עד 2 מילימטרים בשנייה. ההתקן יוצר בתהליך SUMMiT של סנדיה, טכנולוגיית עיבוד פוליסיליקון בחמש שכבות. לפי המסמך, נרשמו אותות מתאי עצב בודדים בקליפת המוח התחושתית של חולדות במשך שלושה ימים, והפיתוח נתמך בתוכנית התותבות העצביות של המכונים הלאומיים לבריאות (NIH).

מערכות נוזליות ומשאבות תרופות

המסמך מתאר טיפול בנפחים של ננו-ליטרים ואף פיקו-ליטרים, ומביא תחזית של Nexus Task Force לפיה שוק ה-BioMEMS יגיע ל-18 מיליארד דולר ב-2005. ההתקנים הנוזליים מתוארים כקבוצת יישומי ה-MEMS הגדולה והמגוונת ביותר, ומונים בין השאר חלליות עצביות המשחררות תרופות, ביו-ריאקטורים, התקני טיפול בתאים, כרומטוגרפיה זעירה וכלים כירורגיים.

הצורך במשאבות מוסבר כך: בליעה או הזרקה יוצרות עליות וירידות חדות בריכוז התרופה בדם, בעוד שבכימותרפיה, למשל, רמה גבוהה מדי רעילה ורמה נמוכה מדי אינה יעילה. איור 6 מציג משאבת אינסולין MEMS פיאזואלקטרית של חברת Debiotech משווייץ, המושתלת מתחת לעור, ממולאת באינסולין דרך מחיצת גומי ומתוכנתת לשחרר בקצבים שונים. בשקף המצוטט באיור נכתב ש-450,000 איש בעולם מרכיבים משאבות אינסולין ניידות. המסמך מסביר בפירוט את סוכרת מסוג 1 ומסוג 2 ואת "הסוכרת הלא יציבה" (brittle diabetes), ומציין שהמשאבה מתאימה גם לתרופות אחרות, כמו 5-פלואורואורציל לסרטן ותאופילין לאסתמה.

חיישנים ביולוגיים בדם

המסמך מביא שתי הגדרות לחיישן ביולוגי: חיישן המודד גדלים בתוך מערכת ביולוגית, או חיישן שמשלב רכיב ביולוגי (אנזים, תאים חיים, נוגדנים), הגדרה שלפיו נפוצה יותר באירופה. חיישנים בתוך הגוף מודדים חומציות (pH), חמצן, פחמן דו-חמצני וגלוקוז. נכתב ש-NASA מתעניינת מאז ימי תוכנית החלל הראשונים בניטור כזה אצל אסטרונאוטים, ושגם הצבא מעוניין להעריך את כשירות החייל לפי כימיית הדם: אצל חייל מותש ה-pH יורד אל מתחת לכ-7.3. שידור נתונים כאלה למרכז פיקוד מתואר כ"חומר לסרטי מדע בדיוני" שמשקף בכל זאת רצון אמיתי של הצבא.

מוצגים חיישן pH בצורת מחט (ISFET) וחיישן חמצן סיב-אופטי: אור כחול נשלח בסיב, והציפוי, לרוב תרכובת רותניום פלואורסצנטית, זוהר בכתום בעוצמה התלויה בכמות החמצן, וסיב שני משמש כייחוס. המסקנה הכללית בפרק: למרות עשרות שנים של עבודה, אף חיישן רציף, עצמאי ומושתל לא הצליח לשימוש ארוך טווח. הכשל נובע בעיקר משחיקת כימיית החיישן או מתקיפת מערכת החיסון, ולא מהחומרים שמהם הוא בנוי.

חיישני גלוקוז

חיישן גלוקוז מושתל מתואר כאחד החיישנים הנחוצים ביותר: הוא יוכל לשלוט אוטומטית במשאבת אינסולין וליצור "לבלב אנדוקריני מלאכותי". חיישנים כאלה כבר נמכרים, אך הם חד-פעמיים ויש להחליפם כל כמה ימים, ולפי המסמך זו "בעיה מרתיעה" כבר יותר מ-30 שנה. רוב החיישנים מבוססים על האנזים גלוקוז אוקסידאז, הלכוד בג'ל ומזרז את התגובה בין גלוקוז לחמצן, שתוצריה מי חמצן וחום (79 קילו-ג'אול למול). חיישן חשמלי מודד את מי החמצן, אך קו הבסיס שלו נסחף, חלבונים בדם משבשים אותו, והוא דועך אחרי ימים ספורים. איור 11 מציג חיישן ניסיוני של Advanced Biosensors Inc. שנועד להישאר במקומו 3 עד 7 ימים ולשדר נתונים מוצפנים ליחידה בגודל שעון יד.

החלופה שפיתחו Towe ועמיתיו ב-ASU מודדת את החום שהתגובה משחררת. החיישן הוא תרמופיל, שרשרת של צמתים בין אנטימון לביסמוט הפועלת לפי אפקט זבק, ומודד הפרש טמפרטורה של כמאית מעלה (10 מילי-מעלות) גם על רקע שינויים של כמה מעלות בסביבה. החיישנים מיוצרים במערכים של תשעה על פרוסה, כל אחד קטן ממילימטר, ובגרסה אחרת על מצע מיילר דק שמגולגל לצינור בצנתר. הצנתר הושתל לזמן קצר בחזיר ורשם את ירידת הגלוקוז אחרי מתן אינסולין. גם כאן, לפי המסמך, האנזים דועך עם הזמן והכיול נסחף, "ולבעיות אלה אין פתרון קל".

הנדסה עצבית וממשקי מוח-מכונה

הפרק פותח בגלווני ובוולטה ומסביר אירועים ביו-חשמליים כזרמי יונים של נתרן, אשלגן וכלוריד. אלקטרודות לגוף עשויות רק ממתכות אצילות (פלטינה, אירידיום, זהב) ובמידה מסוימת מטונגסטן, משום שכמעט כל מתכת אחרת מאכלת בסביבה החמה והמלוחה. מתוארים קוצב מוחי לפרקינסון, שבו מחדירים כמה אלקטרודות ומגרים כל אחת בתורה עד שנמצא המיקום הטוב ביותר, ודגם של ממשק עצבי מאוניברסיטת דיוק לשליטה של אדם משותק בארבע גפיים בסביבתו.

איור 20 מציג מערך אלקטרודות מטיטניום "שנראה כמו מיטת מסמרים", שיוצר בעיבוד בפריקה חשמלית (EDM): עובי כל מוט 50 עד 100 מיקרון, וכל ההתקן קטן מסנטימטר רבוע ובו 96 ערוצים. איור 21 מציג מערך של 1141 אלקטרודות מאוניברסיטת יוטה. לפי המסמך, יישומים קליניים עשויים לדרוש דגימה בו-זמנית של מאות או אלפי תאי עצב, אבל מערך צפוף מדי פוגע בזרימת הדם ובחיווט הטבעי של המוח. התקנים כאלה, שבהם מחשב מפענח כוונה לזוז ומפעיל זרוע רובוטית, הוכחו במעבדות כאפשריים "גם אם אינם מעשיים כיום". עוד מוצגות אלקטרודות פולימריות מפוליאימיד של NeuroNexus Inc., באורך של עד סנטימטר אחד, שהושתלו בקליפת מוח של חולדה.

שתלי רשתית ואספקת אנרגיה

שתל הרשתית נועד לעזור במקרים של ניוון מקולרי ודלקת רשתית פיגמנטית (retinitis pigmentosa): מצלמה במסגרת משקפיים, משדר אלחוטי, מקלט מחוץ לעין ומערך אלקטרודות בתוכה, שמגרה את תאי הרשתית הנותרים ויוצר נקודות אור הנקראות פוספנים. מוצג מערך 4 על 4 על מצע פולימרי גמיש המתאים לקימור העין, ואיור של שתל פרויקט Boston Retinal Implant. סוללות אינן מעשיות בגודל כזה, ולכן נדרשת אנרגיה אלחוטית: השראה מגנטית בין שני סלילים, שמעבירה יותר אנרגיה מאולטרסאונד או אנרגיה סולארית, אך הסלילים גדולים יחסית וקובעים את גודל השתל המינימלי. גם רקמה סביב השתל רגישה לחימום, ולכן צריכת ההספק חייבת להיות נמוכה מאוד.

גירוי עצבי זעיר

המסמך מציג גירוי חשמלי כחלופה לתרופות בשבץ, מחלות לב ואפילפסיה, משום שהשפעתו מקומית ותופעות הלוואי עשויות להיות מעטות יותר. קוצבי לב קיימים מגושמים, וצריך להחליף את הסוללה בערך כל שבע שנים. בפרקינסון הסוללה מושתלת בחלק העליון של החזה, וחוט ארוך מנותב ממנה למוח. ב-ASU פותח מגרה עצבי זעיר שעובר דרך מחט מזרק ומקבל אנרגיה מאולטרסאונד בתדר של כ-1 מגה-הרץ, ממתמר בגודל מטבע על העור שמוזן ממכשיר "דמוי טלפון סלולרי". ההתקן בגודל 0.9 על 1.2 מילימטר, כולל דיודת שוטקי וערימה של יריעות PVDF פיאזואלקטריות בעובי 25 מיקרון (עובי הערימה 250 עד 350 מיקרון), ובקצותיו אלקטרודות. הוא הושתל בחולדות, והמסמך מעריך שהוא מתאים לגירוי קרוב לפני השטח לשיכוך כאב.

מיקרו-נוזלים, "מעבדה על שבב" ו-NASA

תעלות זעירות נחרטות בזכוכית בחומצה הידרופלואורית או בהתזת חול דקה, ובהן מתבצעים ברצף הפרדה, סינון, ערבוב, חימום ותגובה. מערכות "מעבדה על שבב" של חברות כמו Affymetrix, Caliper, Nanogen ו-Agilent מנתחות DNA וחלבונים, ולפי המסמך מוזילות את עלות הבדיקה לדגימה פי עשרה וחוסכות בדגימות ובחומרים. ב-ASU פותחה במימון NASA מערכת אוטומטית לגידול תאים בנפח של פחות ממיליליטר, לחקר השפעות טיסה בחלל וחוסר כבידה על תאים: משאבות ושסתומים זעירים, חיישני גלוקוז, חמצן ו-pH לבקרת התרבית, וקריאה אופטית של סמנים פלואורסצנטיים. ההסבר הוא שלאסטרונאוטים אין זמן לטפל בתרביות, ושטיסה בחלל אף הופכת חיידקים מסוימים למסוכנים יותר.

חיישני קורות זעירות ומסקנה

הפרק האחרון מתאר קורות זעירות (microcantilevers) המצופות בחומר בעל זיקה ספציפית. בגרסה הסטטית, הקורה מתכופפת כשחומר נקשר אליה, והכיפוף נמדד בקרן לייזר, ברגישות של ננו-גרמים עד פיקו-גרמים. בגרסה הרוטטת, המסה הנוספת מורידה את תדר התהודה, "כמו מזלג קול שמשנה את הצליל כשנוגעים בו". איור 35 מציג קורה ברוחב של כמיקרון ובאורך של כ-10 מיקרון שזיהתה חלקיק בודד של נגיף הוואקציניה, הבסיס לחיסון נגד אבעבועות שחורות. מערכים מצופים בנוגדנים שונים מפותחים לזיהוי סמני סרטן בדם. במסקנה נכתב שהתחום מתרחב במהירות ושהשלב הבא הוא מערכות ננו-מכניות (NEMS).

פרטים בולטים

• המסמך אינו נוגע כלל בעב"מים או בתעופה; הקשר הצבאי היחיד הוא הרצון להעריך מרחוק את כשירות החייל לפי כימיית הדם.
• מיקרו-מכונה של ASU וסנדיה מזיזה אלקטרודה במוח בצעדים של כ-8.8 מיקרון, כדי לעקוף רקמת צלקת.
• כוונה לזוז נמדדת במוח כ-120 אלפיות שנייה לפני תנועת השריר, גם אצל אדם משותק.
• חיישן הגלוקוז התרמי של ASU מזהה התחממות של כמאית מעלה בלבד, ונוסה בחזיר.
• מגרה עצבי בגודל 0.9 על 1.2 מילימטר עובר דרך מחט מזרק ומוזן באולטרסאונד.
• קורה זעירה באורך של כ-10 מיקרון שקלה חלקיק בודד של נגיף.
• NASA מימנה ב-ASU מעבדת תרביות תאים אוטומטית לשימוש בחלל.

מה לא נמצא במסמך

• שם המחבר מושחר ומופיע ככינוי "AAP Person 65", וכך גם מנהל התוכנית ("AAP Person 1"). מלבד אלה אין במסמך השחרות.
• עמוד 11 חסר בטקסט הסרוק: ההסבר על חיישן ה-pH נקטע, והעמוד הבא נפתח באמצע משפט על סחיפה בכיול. גם עמוד 36 חסר, ועמו המשך התיאור של מערכת התרביות לחלל ופתיחת הפרק על קורות זעירות.
• בהערה המנהלית נכתב שהסדרה הופקה בשנת הכספים 2009, בעוד שהכותרת באתר war.gov מתארכת את המסמך ל-31 במרץ 2010. בטקסט הסרוק אין תאריך, ואין אזכור ללאס וגאס, המופיעה באתר כמיקום.
• המסמך מצטט תחזית שוק לשנת 2005 בלי לעדכן אותה, ואינו מציין מקורות ביבליוגרפיים מלבד הקרדיטים באיורים.
• התצלומים עצמם אינם מתוארים בטקסט הסרוק מעבר לכיתובים, וכמה תרשימים (למשל איור 11) מופיעים רק כשברי טקסט.

מונחים

• BioMEMS: מערכות מיקרו-אלקטרו-מכניות ביו-רפואיות.
• NEMS: מערכות ננו-אלקטרו-מכניות, הדור הבא שהמסמך מצפה לו.
• ISFET: טרנזיסטור אפקט שדה רגיש ליונים, המשמש כחיישן pH.
• EDM: עיבוד בפריקה חשמלית, השיטה שבה יוצר מערך האלקטרודות מטיטניום.
• PVDF: פלסטיק פיאזואלקטרי שהופך גלי אולטרסאונד לזרם חשמלי.
• BMI: ממשק מוח-מכונה.
• פוספן: תחושת נקודת אור הנוצרת מגירוי חשמלי של הרשתית.